Fibrose Cística

Tudo sobre esta patologia.

Artigos sobre a fibrose cística Último artigo

Novos medicamentos para a fibrose cística

Características não suspeitas da nova medicação encontrada para a fibrose cística, oferece potenciais caminhos para terapias mais eficazes.

Um grande ensaio clínico fase 3 de testes para pacientes com fibrose cística foi concluído, mostrando que uma combinação de duas novas drogas para a fibrose cística melhora a função pulmonar e oferece melhores resultados para a saúde de alguns pacientes. Agora, os cientistas provaram que um destes medicamentos neutraliza o efeito benéfico molecular prevista da outra.

Em experimencias de laboratório com amostras de tecidos cultivados a partir de pacientes com fibrose cística, os cientistas da UNC School of Medicine e do UNC Marsico Lung Institute mostraram que um novo medicamento para a fibrose cística neutraliza o efeito benéfico molecular pretendida do outro medicamento para a fibrose cística.

A descoberta, publicada em 23 de julho de 2014 na revista Science Translational Medicine, mostra como uma proteína CFTR mutante torna-se instável e perde a sua capacidade de funcionar adequadamente quando na presença dos dois medicamentos. A pesquisa oferece várias informações sobre como a farmoperapia para a fibrose cística poderia ser melhorada.

“Nas vias respiratórias humanas do modelo epitelialvia, um dos medicamentos desestabiliza e desativa a proteína que o outro medicamento tenta corrigir”, disse Martina Gentzsch, Doutorada, Professor assistente de biologia celular e fisiologia e autor sénior do jornal UNC Science Translational Medicine. “Os nossos dados sugerem que quem desenvolve estes medicamentos para combater a fibrose cística deve ter uma maior consideração para este efeito de falta de estabilização, a fim de aliviar os sintomas de fibrose cística a um nível superior.”

As pessoas com fibrose cística têm duas cópias defeituosas do gene CFTR. Num tipo de mutação, os pacientes não têm proteínas CFTR suficientes que transitam normalmente para a superfície da célula. Noutros pacientes, as proteínas CFTR mutante que fazem o trânsito para a superfície da célula não funcionam adequadamente. Ambas as mutações genéticas levam à falta de alívio do muco dos pulmões, infecções pulmonares crónicas, crises de inflamação, e uma diminuição da capacidade de respirar corretamente, entre outros sintomas.

Os cientistas criam compostos chamados “corretores” de fixar as proteínas CFTR para que quantidades adequadas de trânsito para a superfície da célula, onde podem servir como canais de cloro para ajudar a manter as vias arespiratórias bem hidratadas. Os cientistas também criam compostos chamados “potenciadores” para ativar os canais CFTR na superfície da célula para manter o equilíbrio de eletrólitos em fluídos, incluíndo aqueles encontrados no interior dos pulmões.

Entre 3 a 5 por cento dos pacientes com fibrose cística têm uma mutação genética específica que permite que haja fluxo suficiente das células epiteliais pelas proteínas CFTR para a superfície da célula, mas os canais de cloro tem um defeito de activação. Um potenciador chamado VX-770, também conhecido como Ivacaftor, revelou-se muito eficaz para o pequeno subconjunto de pacientes com fibrose cística com esta mutação genética específica.

No entanto, a grande maioria dos pacientes de fibrose cística têm a mutação da “passagem” e insuficientes proteínas CFTR na superfície celular; esses pacientes podem necessitar de um corretor e um potenciador.

No estudo de Gentzsch, UNC pós-Doc e a colega Deborah Cholon, Doutorada, conduziram uma experiencia de laboratório usando tecidos de pacientes de FC que têm a mutação genética CFTR de “trânsito” mais comum (ΔF508). A equipa de Gentzsch cresceu células epiteliais FC cultivadas num ambiente que imitava um pulmão humano. Em seguida, os investigadores trataram as células durante dois dias com um composto corrector chamada VX-809, também conhecido como lumacaftor. Observou-se que a quantidade de proteína CFTR em trânsito da superfície da célula apropriadamente aumentou. Mas quando eles acrescentaram o potenciador VX-770, a proteína CFTR corrigida exibiu um breve aumento na função que rapidamente diminuiu, um sinal de que a proteína CFTR corrigida estava a perder a sua capacidade de funcionar como um canal iónico.

Numa experiência separada, a equipa de Gentzsch tratou das células FC durante dois dias com um potenciador e um corrector ao mesmo tempo; simulando o que seria dado aos pacientes. Gentzsch descobriram que o composto potenciador cronicamente desestabilizada a proteína CFTR, e que a desestabilização foi dependente da dose de VX-770. Isto é, as experiências mostraram que o potenciador anula o efeito desejado de ter uma proteína CFTR corrigida na superfície epitelial.

“O resultado foi surpreendente”, disse Gentzsch. “O potenciador agiu como um inibidor do composto corrector. Podíamos ver a proteína CFTR corrigida a desaparecer.”

Esta descoberta vêm após um mês da chegada dos resultados de um ensaio clínico - não afiliados com UNC - que provou que a abordagem com dois medicamentos aumentou a função pulmonar em pacientes com fibrose cística de 2,2 a 3,6 por cento. Este resultado foi estatisticamente significativo, mas Charles Esther, MD, Doutorado, Professor clínico associado e um dos co-autores da UNC, disse que seria difícil para muitos pacientes com fibrose cística de perceber esse nível de melhora da função pulmonar na sua vida diária. No entanto, Ester e os co-autores UNC, que não estavam envolvidos no ensaio clínico, disseram que um aumento estatisticamente significativo da função pulmonar poderá resultar em menos surtos de problemas relacionados com a fibrose cística no curso de um ano.

Os dados do ensaio clínico mostraram que a terapia combinada reduziu significativamente o número de exacerbações pulmonares e internações, além de aumentar beneficamente o peso dos pacientes com fibrose cística. Gentzsch, Esther, e os co-autores UNC do jornal Science Translational Medicine concordam que estes resultados clínicos são promissores e preparam o terreno para novas terapias para pacientes com fibrose cística.

Gentzsch observou potenciais razões para explicar porque é que os pacientes no ensaio clínico obtiveram benefícios dos dois medicamentos, apesar das experiências de laboratório da sua equipa produzirem uma prova em contrário. Em primeiro lugar, os efeitos desestabilizadores do VX-770 na proteína CFTR corrigida podem ser menos robustos no corpo humano do que os efeitos observados nos testes de laboratório, utilizando células de pulmão humano. Além disso, estudos de cultura de células duraram dois dias, enquanto os estudos clínicos durou meses.

Gentzsch também disse que os medicamentos podem produzir efeitos benéficos por mecanismos independentes para corrigir a proteína CFTR mutante. Por exemplo, a equipa de Gentzsch descobriu que VX-770 pode diminuir a função de um canal de sódio, em células epiteliais de FC e de outras células. Investigadores também descobriram que VX-770 tem propriedades antibacterianas.

“Os testes são importantes para a investigação de genes e podem ser uma prova de princípio de que a segmentação da mutação mais comum na fibrose cística pode vir a ser uma abordagem eficaz para o tratamento da maioria dos pacientes”, disse Gentzsch. “Mas a evidência dos efeitos corretivas sobre CFTR na clínica requer um estudo mais aprofundado. Achamos que muitas pessoas com FC precisam de terapias que melhorem a sua saúde a um maior nível. Esperamos que os nossos estudos ajudem neste esforço.”

A história acima é baseada em materiais fornecidos pela University of North Carolina Health Care.